醫(yī)用臭氧在內(nèi)科臨床中的應(yīng)用

　　郭亞兵

　　臭氧 (臭氧 , ozone, O3 )是由 3個(gè)氧原子組成的、空氣中不穩(wěn)定、常溫常壓下約45min轉(zhuǎn)化成氧氣。醫(yī)用臭氧是用醫(yī)用純氧通過(guò)臭氧發(fā)生器產(chǎn)生的臭氧與醫(yī)用氧氣的混合氣體 ,所產(chǎn)生的臭氧濃度必須是能夠精確調(diào)控的。

　　一、醫(yī)用臭氧發(fā)展簡(jiǎn)史[ 1 ]

　　瑞士牙科醫(yī)生 Fisch ( 1899 ～1966 ) 首先將臭氧應(yīng)用于臨床實(shí)踐。外科醫(yī)生 Payr ( 1871 ～1946 )利用臭氧治療壞疽 ,并很快意識(shí)到臭氧在外科學(xué)的應(yīng)用價(jià)值 , 并將他的臨床應(yīng)用實(shí)踐結(jié)果在第 59屆德國(guó)外科協(xié)會(huì)柏林會(huì)議 ( 1935 年 )上發(fā)表。1936年 ,法國(guó)醫(yī)生 Aubourg設(shè)計(jì)將醫(yī)用臭氧直腸灌注的方法治療慢性結(jié)腸炎和腸瘺。1958年 , Hansler應(yīng)用首臺(tái)濃度劑量可調(diào)控的臭氧治療儀 , 1968 年 Wolff應(yīng)用基本自血療法 (major autohaemothe rapy, MAH ) ,并于 1972 年與 Hansler一起成立了醫(yī)用臭氧學(xué)會(huì) , 1993 年更名為臭氧預(yù)防和治療應(yīng)用醫(yī)學(xué)會(huì)。2002 年南方醫(yī)院介入科在國(guó)內(nèi)首先開(kāi)展臭氧椎間盤(pán)突出癥治療 , 2003 年醫(yī)用臭氧嘗試應(yīng)用于丙型肝炎治療 ,中國(guó)大陸在 2004 年底開(kāi)始嘗試用臭氧治療乙型肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療嘗試。

　　二、醫(yī)用臭氧治療方法

　　1.基本自血療法 (MAH ) :外周靜脈采取 50 ～200 m l抗凝全血 ,取同體積一定濃度臭氧 ( 10～60 mg /L )和醫(yī)用純氧混合氣體 ,體外與全血充分混合后回輸。該方法主要用于全身系統(tǒng)性疾病 ,如免疫調(diào)節(jié)治療、血管性疾病、腫瘤輔助治療。

　　2.臭氧直腸灌注療法 ( R I) :取約 3倍基本自血療法用量的臭氧、純氧混合氣體,通過(guò)肛門(mén)緩慢釋放到直腸中。用于肝炎和潰瘍性結(jié)腸炎治療。

　　3.臭氧氣浴:臭氧氣浴罩扣住皮膚外傷或潰瘍處 ,進(jìn)行臭氧氣浴。用于治療皮膚損傷。

　　4.臭氧局部注射:將臭氧混合氣體直接注射至關(guān)節(jié)或椎間盤(pán)。用于治療關(guān)節(jié)損傷和椎間盤(pán)突出癥。

　　5.臭氧水局部沖洗: 臭氧比氧氣易于溶于水 , 在零度臭氧水溶解度為 49. 0 m l,是氧氣的 10倍。在冰箱中可保存 2 d。用于口腔傷口沖洗等。

　　6.臭氧橄欖油外涂敷:臭氧溶于橄欖油中可以保存數(shù)月。用于皮膚擦傷。此外 , 應(yīng)用臭氧時(shí): 禁止從呼吸道吸入或從血管直接注射。G262PD 缺陷和

　　癥狀未控制的甲狀腺亢進(jìn)患者相對(duì)禁忌使用臭氧。

　　三、醫(yī)用臭氧藥效學(xué)基礎(chǔ)

　　作為醫(yī)用臭氧必須具備純度高和濃度可調(diào)控性。只有在制造出劑量可調(diào)控的臭氧發(fā)生器后 ,對(duì)臭氧的基礎(chǔ)研究才開(kāi)展起來(lái)。1975 ～1986 年研究臭氧對(duì)血紅細(xì)胞 ( RBC)作用 , 1990～2001年研究 (Bocci等 ,意大利 )臭氧對(duì) WBC和免疫細(xì)胞作用 ,發(fā)現(xiàn)臭氧的免疫激活和調(diào)節(jié)作用 ,以及其激活抗氧化酶和清除自由基作用。此外 ,也具有減輕器官缺血再灌注損傷作用。1999 年發(fā)現(xiàn)臭氧能提高嚴(yán)重腹膜炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存率[ 3 ] 。

　　1.臭氧對(duì)紅細(xì)胞作用:早在 1975 年就開(kāi)展了臭氧對(duì)血紅細(xì)胞影響的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[ 4 ] ,結(jié)果顯示臭氧能提高紅細(xì)胞的代謝 ,如激活糖的氧化旁路 (磷酸戊糖旁路 , PPW ) ,增加紅細(xì)胞內(nèi) 2, 3 二磷酸甘油酸 ( 2, 32DPG)含量 ,該分子進(jìn)入血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)中 ,同時(shí)排擠釋放出 4 個(gè)氧分子 ,血紅蛋白對(duì)氧分子的親和性降低,血紅蛋白氧和曲線右移 ,增加組織供氧效應(yīng) , 2, 32DPG不穩(wěn)定 ,儲(chǔ)存 10 d的血中 2, 32DPG含量降低 10% ,儲(chǔ)存 30 d的血中 2, 32DPG含量幾為零。同樣 ,臭氧處理后也增加紅細(xì)胞內(nèi) ATP含量 ,即促進(jìn)紅細(xì)胞代謝作用。對(duì)大多數(shù)進(jìn)行磷酸戊糖通路代謝旺盛的細(xì)胞來(lái)說(shuō) , PPW 途徑主要提供單氧酶體系的供氫體 (NADPH )形式的還原能力 , NADPH 是谷胱甘肽還原酶的輔酶 ,對(duì)維持紅細(xì)胞的膜完整性具有重要意義 ,也與肝臟等解毒機(jī)能和生物轉(zhuǎn)化功能密切相關(guān)。在臭氧對(duì)紅細(xì)胞脆性影響研究中 ,使紅細(xì)胞在 200 mm Hg壓力下通過(guò) 3 nm 孔徑的濾膜 ,計(jì)算紅細(xì)胞破裂率。結(jié)果隨著臭氧濃度的增加 , 紅細(xì)胞破裂率逐漸減低 , 在臭氧濃度 37 mg /L時(shí)達(dá)最低值 ,但當(dāng)高濃度臭氧 ( 77 mg /L )時(shí) ,該作用減弱。作為強(qiáng)氧化劑 ,臭氧有可能造成溶血。尤其在 G262PD 缺陷癥 (蠶豆病 ) ,由于不能產(chǎn)生足夠的還原物質(zhì) (缺少 NADPH , 使還原型谷胱甘肽減少 ) , 遇到氧化劑 , 紅細(xì)胞膜易破而溶血,但臭氧對(duì)血小板無(wú)促凝作用。在應(yīng)用臭氧治療實(shí)踐中 ,我們發(fā)現(xiàn)外周抗凝全血經(jīng)臭氧、純氧處理后血液黏稠度降低 ,顏色變紅。這一變化有利于改善微循環(huán)。

　　2.臭氧激活抗氧化酶和清除自由基作用:體內(nèi)抗氧化作用有以下機(jī)制:超氧化物岐化酶 ( superoxide dismutase, SOD ) 分解超量的過(guò)氧化自由基 ,過(guò)氧化氫酶( catalase)分解過(guò)氧化氫 ,谷胱甘肽超氧化物酶 ( glutathion peroxidase)分解有機(jī)過(guò)氧化物 ,磷酸戊糖旁路代謝中的 62磷酸葡萄糖脫氫酶 ( glucose262phosphate2dehy2drogenase)增加單氧酶體系的供氫體 (NADPH )形式的抗氧化還原能力。臭氧作為超氧化物能激活以上抗氧化酶[ 5 ] ,起到“以毒攻毒 ”作用 ,這一作用在清除慢性炎癥過(guò)程中形成的自由基 ,由此可用于治療慢性關(guān)節(jié)炎癥和血管炎癥 ,以及抗衰老作用。在器官缺血再灌注損傷研究中 ,自由基起到重要作用。在器官缺血再灌注前應(yīng)用臭氧 ,通過(guò)激活 SOD ,提高細(xì)胞抗自由基氧化作用 ,可以減輕器官損傷。Peralta等[ 6 ]在肝臟缺血再灌注損傷研究中發(fā)現(xiàn) ,臭氧能提高腺苷 ( adenosin) 量 , 降低黃嘌呤 ( xanthine)水平。前者具有保護(hù)作用 ,后者可形成反應(yīng)性自由基對(duì)肝臟具有損傷作用。因此 ,我們?cè)O(shè)想在器官缺血再灌注情況 (體外循環(huán)、肝腎移植 ) 前用臭氧預(yù)防性治療 ,可能有利器官保護(hù)和功能恢復(fù)。與其他抗氧化藥物 (例如還原性谷胱甘肽 )不同 ,醫(yī)用臭氧可以作用于細(xì)胞內(nèi) ,相當(dāng)于“疫苗 ”作用 ,通過(guò)刺激激活體內(nèi)抗氧化抗自由基能力 ,因此有預(yù)防性作用 ,且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。而當(dāng)前抗氧化藥物不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)作用 ,僅在血漿中短暫作用 ,且無(wú)預(yù)防性持續(xù)作用特點(diǎn)。

　　3.臭氧對(duì)免疫細(xì)胞作用:臭氧對(duì)紅細(xì)胞的研究后 ,引發(fā)對(duì)血液中白細(xì)胞研究的興趣 ,即對(duì)淋巴細(xì)胞的作用研究。Bocci等經(jīng)過(guò)十余年的研究[ 7, 8 ] ,終于揭開(kāi)了臭氧在一定濃度下具有免疫激活和調(diào)節(jié)作用的面紗。臭氧作用全血 ,可誘導(dǎo)產(chǎn)生眾多細(xì)胞因子 ,包括干擾素 ( IFN 2β、γ) 、白細(xì)胞介素 ( IL 21b、2、4、6、8、10 ) 、腫瘤壞死因子 ( TNF2α) 、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 ( GM 2CSF ) 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子( TGF2β1 ) 。我們已知部分細(xì)胞因子的生物作用 , 如 IL 26 能促進(jìn)抗體合成、GM 2 CSF提升白細(xì)胞、α、β干擾素具有抗病毒活性、IL 22 和 TNF2α具有調(diào)節(jié)免疫作用、激活細(xì)胞毒性 T細(xì)胞 ( CTL ) 、NK細(xì)胞及抗體依賴性細(xì)胞毒作用 (ADCC) 、IL 2 10和 TGF2β1 具有抑制超強(qiáng)免疫作用 ,這也解釋了為什么臭氧能治療風(fēng)濕病等自身免疫性疾病。被闡明的另一有趣而重要的現(xiàn)象是 ,臭氧濃度是決定以上細(xì)胞因子誘導(dǎo)成功的關(guān)鍵。不同細(xì)胞因子誘導(dǎo)的臭氧濃度不同 , IFN 2γ最佳臭氧濃度為11.5 mg /L、IL 26 和 TNF2α是 25 mg /L。因此 20 ～40 mg /L 臭氧濃度是激活免疫的有效濃度范圍。臭氧對(duì)免疫細(xì)胞作用機(jī)制還未明確。臭氧與水作用立即生成活性氧 ( reactive oxygen species, ROS) ,具有細(xì)胞毒性作用 ,但是能被血漿中的維生素 E、尿酸、白蛋白等抗氧化物質(zhì)迅速中和。因此低濃度低劑量臭氧產(chǎn)生的ROS作用時(shí)間短暫 ,不起主要作用。臭氧與血漿中脂質(zhì) (不飽和脂肪酸、磷脂、糖脂等 )反應(yīng) ,產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物 ( lip id peroxidation, LOPs) ,包括 R 2OOH、MDA、42HNE。而脂質(zhì)過(guò)氧化物可以到全身各個(gè)臟器。推測(cè)臭氧對(duì)全身細(xì)胞作用主要是脂質(zhì)過(guò)氧化物 , LOP進(jìn)入細(xì)胞漿 ,激活核因子 NF2κB ,使細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄和翻譯 ,釋放細(xì)胞因子。體外 50～100 m l臭氧化全血回輸體內(nèi) ,單個(gè)核細(xì)胞 ( PBMC)移行到不同的淋巴器官 (脾、淋巴結(jié)、胸腺等 ) 和非淋巴器官 (肝、肺 ) ,作用其他免疫細(xì)胞。該作用按一般經(jīng)驗(yàn)推測(cè)可能需要 10次以上系列臭氧自血回輸才能保持較持久的免疫激活效果 ,每年可能需 1～2次的系列治療維持療效。

　　四、醫(yī)用臭氧在肝病的預(yù)防和治療初步實(shí)踐

　　1.病毒性肝炎:醫(yī)用臭氧治療急性肝炎有少數(shù)病例報(bào)道 ,對(duì)急性黃疸性肝炎退黃、降轉(zhuǎn)氨酶有作用。近年開(kāi)羅大學(xué)研究者進(jìn)行了臭氧治療丙型病毒性肝炎60例臨床研究 ,結(jié)果治療半年 HCV RNA 陰轉(zhuǎn)率達(dá) 37% 。我們對(duì) 25 例慢性乙型肝炎患者單用臭氧治療 3～5個(gè)月。11例患者 ( 11 /25, 44% )血清 HBV DNA 載量下降超過(guò) 2 log10 , 5例 ( 5 /25, 20% )達(dá)到抗病毒治療的聯(lián)合應(yīng)答療效 (ALT復(fù)常 , HBV DNA 小于 1000 拷貝 /m l, HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 ) 。隨訪觀察 ,停止治療最長(zhǎng) 1. 5年無(wú)復(fù)發(fā)。治療 2周即可觀察到 HBV DNA 下降 ,最快治療 1個(gè)月時(shí) HBV DNA 達(dá)檢測(cè)線以下 (小于 1000 拷貝 /m l) 。2 例是對(duì)干擾素治療無(wú)效或拉米夫定耐藥者 (所謂難治性肝炎 ) ,用臭氧治療有效。但有部分患者卻對(duì)臭氧治療應(yīng)答差 ,個(gè)中原因尚未清楚。醫(yī)用臭氧對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用可能具有激活或抑制雙向作用 ,關(guān)鍵可能決定臭氧濃度。體外實(shí)驗(yàn)顯示 ,臭氧作用外周血單個(gè)核細(xì)胞 ( PBMCs) 刺激細(xì)胞因子 ,最大刺激作用的臭氧濃度窗非常窄 ,而且不同細(xì)胞因子最大刺激作用的臭氧濃度窗不同。由于不同個(gè)體抗氧化能力不同 ,同一臭氧劑量濃度下在不同個(gè)體中其作用就可以不同。因此 ,為解決個(gè)體反應(yīng)差異性問(wèn)題 ,我們?cè)诶贸粞趺庖哒{(diào)節(jié)作用治療病毒性肝炎時(shí) ,臭氧應(yīng)用采取變動(dòng)濃度方式。醫(yī)用臭氧治療病毒性肝炎原理推想有以下幾點(diǎn): ( 1)臭氧的免疫激活和免疫調(diào)節(jié)作用。通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子 (干擾素、白細(xì)胞介素等 ) ,提高機(jī)體抗病毒免疫作用; ( 2)通過(guò)直腸灌注臭氧和純氧混合氣體 ,臭氧與體液反應(yīng)后 ,通過(guò)門(mén)靜脈吸收入肝,對(duì)肝臟具有改善微循環(huán)、清除自由基而顯示出護(hù)肝作用。醫(yī)用臭氧具有安全、多作用效應(yīng)特點(diǎn)。對(duì)肝炎治療有人把臭氧比喻為:相當(dāng)于當(dāng)前抗病毒藥物 +降酶退黃“護(hù)肝 ”藥物 +免疫調(diào)節(jié)藥物的總和。很有可能成為與干擾素、核苷 (酸 )類似物完全不同的、更加安全、適應(yīng)證更廣的第 3 類治療方法 ,其應(yīng)用前景不可估量 ,值得去探討研究。當(dāng)前我們正在組織進(jìn)行臭氧與干擾素治療乙型肝炎的對(duì)照臨床研究 ,近年就可以獲得醫(yī)用臭氧治療乙型肝炎療效的確切療效資料。

　　2.藥物性肝炎治療與預(yù)防:藥物性肝炎 (包括酒精性肝炎 )非常普遍 ,尤其是腫瘤化療藥物和肝臟放射治療 ,多具有肝毒性和損傷性 ,引起肝衰竭死亡也較常見(jiàn)。當(dāng)前還沒(méi)有預(yù)防該類肝損傷的有效方法?；熕幬锖透闻K放射損傷的一個(gè)重要機(jī)制是通過(guò)產(chǎn)生大量對(duì)組織細(xì)胞有損傷的自由基。臭氧具有誘導(dǎo)組織細(xì)胞產(chǎn)生抗氧化抗自由基作用 ,推測(cè)臭氧預(yù)防性治療有可能達(dá)到預(yù)防藥物或放射性肝炎作用。我們利用四氯化碳和醋胺酚 (APAP)造成狗急性中毒性肝損害模型 ,用預(yù)防性直腸罐注醫(yī)用臭氧 15 次 ( 1 次 / d) , 證實(shí)了臭氧的肝中毒預(yù)防性保護(hù)作用[ 9 ] ?；诖苏J(rèn)識(shí) ,我們對(duì) 1例乙型肝炎肝硬化并非何杰金淋巴瘤化療患者進(jìn)行了臭氧治療。該患者以非何杰金淋巴瘤診斷住院 ,首次化療 ( CHOP方案 )出現(xiàn)肝衰竭 ( C2P評(píng)分 11分 )后 ,方發(fā)現(xiàn)還患有乙型肝炎肝硬化。在首次化療結(jié)束 4 個(gè)月后淋巴瘤復(fù)發(fā) ,必須再次化療。此時(shí)肝功能還未完全恢復(fù) ,再次化療必然加重肝損害。在此次化療中 ,我們同時(shí)加用了臭氧治療 ( R I/MAH ) ,成功預(yù)防性治療了藥物性肝損害和肝衰竭 ,該患者成功耐受住 CHOP方案的 4 次化療 ,肝功能還有所恢復(fù) ( C2P評(píng)分 7分 ) ,該經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步推廣應(yīng)用和證實(shí)。

　　3.醫(yī)用臭氧對(duì)其他疾病治療: 國(guó)內(nèi)如山西省腫瘤醫(yī)院、山東、成都以及古巴等多家單位應(yīng)用臭氧對(duì)非何杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病糖尿病等[ 10 ]頑疾進(jìn)行了嘗試性治療研究。初步結(jié)果令人鼓舞 ,顯示出良好的應(yīng)用前景。我們?cè)鴮?duì) 1例 20年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了臭氧治療。該患者四肢大關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形 , 每到秋冬季節(jié) , 關(guān)節(jié)紅腫疼痛 , 常年不能下地自行活動(dòng)。臭氧(MAH )治療 2個(gè)月 ,成功完全緩解了關(guān)節(jié)紅腫疼痛 ,減少了長(zhǎng)期應(yīng)用的皮質(zhì)激素用量 ,已能正常下地活動(dòng)。

　　五、臭氧在肝病防治等領(lǐng)域中的應(yīng)用展望

　　還有諸多不明的問(wèn)題有待研究闡明。在基礎(chǔ)研究方面需闡明臭氧對(duì) HBV 以及對(duì)宿主抗病毒免疫作用與機(jī)制。在臨床研究方面亟需進(jìn)行規(guī)范的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) ,提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)確定臭氧治療的真正療效、最佳劑量和療程 , 以及不同疾病狀態(tài)人群的適應(yīng)證 (例如對(duì)重型肝炎或?qū)?HBV 無(wú)癥狀攜帶者的療效等 ) 、與其他抗病毒藥物聯(lián)合或續(xù)慣治療方法的探索等。臭氧應(yīng)用方面也有其限制 ,例如氣態(tài)臭氧在 50 m l注射器中的常溫常壓下極不穩(wěn)定 ,很快分解 ,因此 , 臭氧治療必須在醫(yī)院進(jìn)行 ,而不能如同藥物可帶回家用。另外 ,臭氧的耐受性有個(gè)體差異 ,即不同個(gè)體具有不同的抗氧化能力。一般來(lái)說(shuō) ,年青人比中老年人抗氧化能力強(qiáng) ,身體強(qiáng)壯者比體衰者抗氧化能力強(qiáng)。不同的抗氧化能力 ,使得同一臭氧濃度量下不同個(gè)體反應(yīng)性不同。因此 ,臭氧治療過(guò)程中 ,臭氧濃度劑量需要個(gè)體化調(diào)整。最好能夠通過(guò)測(cè)定個(gè)體的抗氧化能力指標(biāo)為依據(jù) ,來(lái)調(diào)整臭氧濃度劑量。

　　臭氧肝保護(hù)治療和預(yù)防作用是非常有應(yīng)用前景的。有可能解決長(zhǎng)期困擾我們的藥物性肝炎 (包括化療、放療 )的防治問(wèn)題。這一領(lǐng)域的突破將給大量的患者帶來(lái)福音 ,其中有些是醫(yī)學(xué)非常關(guān)注的重要疾病患者 (如器官移植患者、腫瘤深度治療患者等 ,醫(yī)療花費(fèi)巨大 ,及待提高治療成功率和生存率 ) 。因此 ,非常有必要進(jìn)一步臨床應(yīng)用探討。

　　臭氧在免疫性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和 糖尿病[ 9 ]的作用逐漸引起人們關(guān)注 ,值得去實(shí)踐探討。

　　參 考文 獻(xiàn)

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　　(收稿日期 : 2007208209)

　　(本文編輯:王丹靜 )

　　郭亞兵. 醫(yī)用臭氧在內(nèi)科臨床中的應(yīng)用 [ J /CD ]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志:電子版 , 2008, 2 ( 1 ) : 105-109